Introducere:

Cancerul mamar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer la femei, la nivel mondial. Aproximativ 5-10% dintre cazurile de cancer la sân au o componentă ereditară. Până la 25% dintre cazurile de cancer mamar ereditar au fost legate de o mutație genetică specifică. (1) Identificarea mutațiilor BRCA în cancerul mamar prin teste genetice influențează tratamentul, supraviețuirea, dar au impact și asupra familiei. (2)

Factorii de risc negenetici în cancerul mamar:

• Sexul feminin, vârsta înaintată ( peste 55 ani), rasa și etnia (femeile de rasă caucaziană au risc mai mare de a dezvolta cancer mamar), menarha precoce, menopauza tardivă, iradierea la nivelul toracelui, sâni denși, expunerea la dietilstilbestrol.
• Leziuni mamare benigne (fibroză, chist simplu, hiperplazie, adenoză nonsclerozantă, tumoră filodă, papilom unic, necroză adipoasă, ectazie ductală, fibroză periductală, metaplazie apocrină și scuamoasă, calcificări epiteliale, lipom, hamartrom, hemangiom, neurofibrom, adenomioepiteliom).
• Mastita este o infecție la nivelul sânului, deci nu crește riscul de a dezvolta cancer mamar.
• Leziuni proliferative fără atipii: hiperplazie ductală fără atipii, fibroadenom, adenoză sclerozantă, papilomatoza, cicatrice radială.
• Leziuni proliferative cu atipii: hiperplazie ductală sau lobulară atipică. (5)

Factorii genetici în cancerul mamar:

Sunt cunoscute aproximativ 30 gene cu rol în dezvoltarea cancerului mamar. Printre acestea se numără genele BRCA1/2 cu penetranță mare în cazul pacientelor cu debut precoce, câteva sindroame genetice cu implicarea unor patologii oncologice ce includ cancerul mamar și gene rare cu penetranță moderată. (3)

Mutații ale genei TP53 sunt cunoscute în sindromul Li-Fraumeni, fenotip ce include cancer mamar cu debut precoce, dar aceste mutații sunt foarte rare.

Printre sindroamele care includ cancerul de sân se numără cele cu mutații ale genei PTEN, STK11 ce pot cauza sindromul Cowden și Peutz-Jeghers. Gena CDH1, genă supresoare a cancerului mamar, în special cancerul mamar lobular invaziv. RAD51C este o altă mutație rară.

Risc moderat: gena ATM, BRIP1, PALB2, FA-D1 și CHEK2. (3)

Variante de semnificație incertă (VUS): 2-10% din populația sănătoasă este purtătoare a unui VUS. Majoritatea sunt inofensive, statistic. Se indică verificarea periodică a bazelor de date în ceea ce privește clarificarea unor VUS-uri, cu rechemarea pacienților pentru lămuriri și variante terapeutice. (8)

Ce reprezintă mutația genei BRCA1/2?

Genele BRCA1/2 au rol în repararea ADN-ului. În urma unor teste genetice la un anumit grup de paciente bine stabilit, se poate identifica mutația genei BRCA1 sau BRCA2. Prezența acestora este rară, dar se prezintă prin debut precoce și agresivitate ridicată a bolii. Femeile în a căror familii există antecedente de cancer mamar sau ovarian ar trebui suspuse unui screening genetic în vederea mutațiilor genei BRCA. Factorii de risc înalt pentru cancerele mamare cu mutație BRCA sunt: vârsta precoce la diagnostic (sub 45 ani), cancer mamar triplu negativ și istoric familial de cancer la sân sau ovarian. (2)

Cazurile de cancer mamar ereditare sunt rare, la majoritatea pacientelor fiind identificate mutații somatice, dobândite pe parcursul vieții, fără purtători în familie. Genele BRCA sunt transmise autosomal dominant, însemnând că o copie a genei alterate este suficientă pentru a crește riscul unei paciente de a dezvolta cancer. Genele pot fi moștenite atât de la mamă cât și de la tată, dar nu toți oamenii cu mutație vor dezvolta cancerul. (4)

Cele mai frecvente mutații ale genei BRCA1 și BRCA2 sunt 17q21 și 13q12. Impactul prezenței unei mutații este dramatic. 65% și 45% dintre femeile cu mutație BRCA1 respectiv BRCA2 vor dezvolta cancer mamar până la 70 ani, iar riscul crește la 85% și 84% pentru femeile cu istoric familial. (6)

Mutații genetice în cancerul mamar:

Sindromul Li-Fraumeni prezintă o predispoziție pentru cancerul mamar datorită mutației germinale a genei TP53. Exonii 5-8 sunt regiunile care conțin cea mai mare cantitate de ADN conservat și acolo au loc mutațiile somatice. Familiile cu acest sindrom prezintă mutații germinale în această regiune. (6)

Deleția în gena CHEK2 (1100delC) este identificată în proporție de 5,1% din familiile cu istoric de cancer și în 13,5% din familiile cu istoric de cancer la sân la bărbat. (6)

Mutația bialelelică a genei PALB2 este responsabilă de anemia Fanconi, similară mutației bialelelice BRCA2. Femeile cu istoric familial de cancer mamar și mutație PALB2 au un risc substanțial mai mare de a dezvolta cancer la sân. (6)

Deleția bialelică a genei BRIP1 este responsabilă ca și mutația PALB2 de anemia Fanconi, dar nu este bine stabilit rolul său în cancerul mamar. (6)

Gena ATM, a cărei mutație bialelică produce ataxie-teleangiectazie a fost suspectă în cancerul de sân. Mutația care este responsabilă de ataxie-teleangiectazie, dar nu alte variante, este asociată cu un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar la purtătorii heterozigoți, risc crescut de iradiere. (6)

CDH1 este asociată cu cancerul mamar lobular invaziv, cu risc mare pentru cancerul gastric ereditar. (6)

PTEN contribuie la prevenția creșterii tumorale prin controlul ratei de diviziune. Stimulează apoptoza celulelor, înainte de a se transforma malign. (7)

STK11 este o genă tumorală supresoare. Mutația la acest nivel cauzează sindrom Peutz-Jeughers, cu risc crescut pentru diverse tipuri de cancer printre care și cancerul mamar. (7)

Cancerele sporadice și ereditare:

Mutațiile germinale sunt transmise embrionului, în timp ce mutațiie somatice poartă modificările genetice dar în funcție de factorii externi, mutația somatică se exprimă sau nu. În cancerele sporadice, modificările genetice sunt doar de ordin somatic, în timp ce la cancerele ereditare, mutația genetică este prezentă în toate celulele din organism.

Cancerele ereditare sunt caracterizate de debut precoce, tumori primare multiple și istoric familial.

Sindromul ereditar al cancerului mamar și ovarian:

Cazurile de cancer mamar ereditar însumează 5-10% din toate cazurile de cancer de acest tip, cu risc mare pentru rude de a dezvolta cancer mamar sau ovarian, dar și pentru alte tipuri de cancere precum: melanom, cancer pancreatic și cancer de prostată.

Tabloul tipic al cancerului mamar al purtătorilor mutației BRCA1 este caracterizat de: cancer mamar triplu negativ, 2-3 recurențe/100 femei/an.

Tabloul tipic al cacnerului ovarian al purtătorilor mutației BRCA1/2 este caracterizat de: epiteliom seros, papilar, cu originea tumorilor de la nivelul trompelor uterine și fără metode eficiente de supraveghere. (8)

Testele genetice pot fi efectuate pentru a căuta țintit gena BRCA1 sau BRCA2 sau gene mai puțin frecvente precum PTEN sau TP53. Există peste 1000 de mutații cunoscute ale genei BRCA, dar testele genetice nu acoperă toate aceste mutații. (5)

Monitorizarea pacientelor purtătoare de mutație BRCA:

• Autoexaminare lunară a sânilor
• Examinare clinică la 6-12 luni începând cu vârsta de 25 ani
• RMN mamar anual începând cu vârsta de 25 ani sau individualizat, în funcție de istoricul familial (diagnostic înainte de 30 ani)
• Mamografie anuală după vârsta de 30 ani
• Ecografie endovaginală și determinarea markerului tumoral CA125 începând cu 35 ani sau individualizat (9)

Monitorizarea pacienților purtători de mutație BRCA:

• Autoexaminare lunară a sânilor începând cu vârsta de 35 ani
• Examinare clinică a sânilor începând cu vârsta de 35 ani
• Screening anual pentru detectarea cancerului de prostată începând cu vârsta de 35 ani (9)

Pentru ambele sexe:

• Screeningul pentru melanom ar trebui individualizat în funcție de antecedentele heredocolaterale
• Screeningul asimptomatic pentru cancerul pancreatic nu se recomandă de rutină, dar este posibil în scop științific (9)

Concluzii:

Factorii genetici în cancerul mamar capătă o importanță din ce în ce mai mare în diagnosticul și tratamentul acestei neoplazii. Disponibilitatea efectuării acestor testări genetice permite un abord terapeutic individualizat, cu șansa unui sfat genetic și depistarea mutațiilor la alți membrii din familie.

Tratamentele noi se concentrează din ce în ce mai mult asupra unor ținte bine stabilite precum gena BRCA1 sau BRCA2, fapt ce nu poate decât să ofere curaj atât pacienților cât și medicilor în tratarea acestor subtipuri de cancere mamare.

Bibliografie:

1. Zora Baretta et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis. A systematic review and meta-analysis. Medicine (2016) 95:40(e4975)
2. Eli Marie Grindedal et al. Current guidelines for BRCA testing of breast cancer patients are insufficient to detect all mutation carriers. BMC Cancer. 2017; 17: 438.
3. Andrew Collins, Ioannis Politopoulos. The genetics of breast cancer: risk factors for disease. Appl Clin Genet. 2011; 4: 11–19
4. Breast cancer. Link web: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/breast-cancer#synonyms
5. Breast Cancer Risk Factors You Cannot Change. American Cancer Society. Link web: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/risk-and-prevention/breast-cancer-risk-factors-you-cannot-change.html
6. Andrew D. Skol, Mark M. Sasaki, Kenan Onel. The genetics of breast cancer risk in the post-genome era: thoughts on study design to move past BRCA and towards clinical relevance. reast Cancer Research201618:99
7. Other Breast Cancer Genes. National Breast Cancer Foundation. Link web: https://www.nationalbreastcancer.org/other-breast-cancer-genes
8. Marc Abramowicz. Genetic testing and counseling in hereditary cancer. ESMO E-learning.
9. Nancie Petrucelli, Tuya Pal. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019.